Akıllı bir dopamin ilacı depresyon, mani veya ruhsal hassasiyetleriniz için mucizeler yaratabilir. Sorun böyle bir ilacın olmaması.
Dopamin. Son iki yıldır dopamin, bültenimin istenen "yılın nörotransmitter" ödülünü alıyor. "Archives of general psychiatry" dergisinin mart 2007 sayısındaki bir makalede Emory Üniversitesi'nden Broadie Dunlop ve Charles Nemeroff üç kere şampiyon olan hakkında bir dosya açmakta.
Makalenin ilk kısmı dopaminin depresyondaki rolüne odaklanmaktadır. Evet, konu depresyon olunca düşünmeye meylettiğimiz nörotransmitter serotonindir ancak yazarların işaret ettiği üzere çok sayıdaki hayvan çalışması ve gen araştırmaları ile insanlar üzerindeki beyin görüntüleme ve diğer bulgular "majör depresyonun dopamin salınımındaki düşme haliyle ilişkili olduğuna dair hipotezi desteklemektedir."
Serotoninle ilgili sorun
1960'ların "depresyonun monoamin hipotezine" yol açan araştırmaları serotonin ve norepinefrinin yanında dopamine açıkça işaret ediyordu. Ancak aynı dönemde trisiklik antidepresanlar sahneye çıkıyordu bu da dopaminin gözden kaçmasına yol açıyordu. Daha sonra SSRI'ların yükselmesi serotoninin tüm dikkati toplaması anlamına geliyordu.
Bu da yazarların işaret ettiği üzere "çoğu antidepresan tedavisi direkt olarak dopamin salınımını geliştirmemektedir, bu da düşük motivasyon, konsantrasyon ve zevk gibi kalıntı belirtilere yol açmaktadır."
Yazarlar majör depresyon tanısı için gerekli iki semptomdan birinin "anhedonia, yani zevk almada mutlak veya nispi yokluk olduğunu" bildirmektedir. Anhedonia evrensel olarak depresyonun "çekirdek" semptomu kabul edilir. Dopaminin beynin ödül sisteminde keyif ve pozitif duygusal halleri tetiklemek dahil anahtar rol üstlendiği iyice netleşmiştir.
Yazarlar amfetamin uygulanan 24 deneğin beyin görüntüleri üzerindeki bir 2005 yılı Toronto Üniversitesi çalışmasına atıfta bulunuyor. Ağır şekilde depresif olan denekler ilacın ödüllendirici etkisine aşırı duyarlılık tepkisi göstermiştir ve beyin görüntülemeleri beynin ventrolateral prefrontal ve orbitofrontal kortekslerinde (caudate ve putamen) aktivasyon göstermiştir.
Dunlop ve Nemeroff'un açıkladığı gibi "bu bulgular majör depresyonda dopamin devresi işlev bozukluğuna işaret etmektedir".
Bu bağlamda, ilk jenerasyon antidepresanlar en modern olabilir. MAO inhibitörleri, norepinefrin ve serotonin yanında dopamin parçalanmasının da önüne geçer. Atipik depresyonlu (kederli, bitkin ve uyuşuk bazı özelliklerini tanımlamaktadır) bireyler için MAO inhibitörleri son yerine ilk tercih tedavi seçeneği oluşturabilir.
MAO inhibitörleriyle aynı zamanlarda çıkan trisiklik antidepresanlar da norepinefrin etkileriyle prefrontal kortekste dopamini endirekt olarak yükseltebilir. SSRI gibi yeni nesil antidepresanlara bakalım. İronik biçimde, yazarların işaret etiği gibi, SSRI'lar işe yaradığında bunun sebebi serotonin ve dopamin sistemleri arasındaki etkileşim olabilir. Yazarlar, 1996 yılı Alman çalışmasına göndermede bulunuyor. Çalışmada SSRI'lara yanıt veren hastaların -ama yanıt veremeyenler değil- striatumda D2 reseptörlerine dopamin bağlanmasında artış sergilediği ve D2 bağlanması ile Hamilton Depresyon Ölçeği skorundaki iyileşme arasında korelasyon olduğu bulunmuş.
Diğer bir ifadeyle, dopamin, serotoninin gizli silahı olabilir. Bu sonuca varmak için henüz çok erken ancak güçlü bir hipotez için altyapıya sahibiz, gelecek yıllardaki "yılın nörotransmitteri" ayrımının yanı sıra...
Moda deyimi yapmak
Dopamine olan desteğinizi göstermek için dopamin molekülü şeklindeki bir dopamin süsü siparişi verebilirsiniz. MadeWithMolecules'deki reklam kopyasından:
"Aşık olmaya eşlik eden arzu hisleri dopamindeki artışa bağlıdır."
Bunu serotonin olarak alın.
Dopamin yolakları
Dopamin çarkıfelek finalindeki kategori olsaydı, her şeyinizi riske ederken kendinizden emin olur muydunuz?
Çoğu dopamin üreticisi nöron beyin köküne yakın bölgelerde yer almaktadır. Aksonları spesifik kortikal ve subkortikal yapıları uyarmak için üç spesifik ama örtüşen yolak içinde uzanır (medial önbeyin tomarı boyunca). Tersine, serotonin ve norepinefrin dağılım kalıpları çok daha dağınıktır.
Beynin subkortikal bölgelerindeki nigrostriatal yolak motor planlama ve hareket ayrıca bilişsellik üzerinde belirgin bir role sahiptir. Frontal ve temporal kortekslere çıkıntı gösteren mezokortikal yolağın konsantrasyon ve çalışma hafızası gibi yönetici işlevler için hayati önemde olduğuna inanılmaktadır. Limbik sisteme çıkıntı oluşturan ve hipokampus ve amigdalayı içeren mezolimbik yolak, özellikle motivasyon, zevk deneyimleri ve ödül için önemlidir.
Ayrıca tuberofundibular yolak vardır. Bunu doğru okumayı öğrenirseniz kimse zekanızı sorgulamayacaktır. Bu yolak hipotalamusun bir bölgesinden diğerine uzanır ve hipofiz bezinden prolactin ve growth hormon salgısını düzenler.
Yenilerde araştırmacılar dopaminin talamusu bir kaç yol boyunca uyardığını keşfettiler. Bu yolağın biliginin talamus boyunca neokorteks, striatum ve amigdalaya transfer edilmesinine kapılık etmeye katkıda bulunabileceği speküle edilmiştir.
Dopamin yaşam döngüsü
Dopamin, presinaptik nöronda fenilalanin ve tirosin amino asitlerinden sentezlenir. "Fazik" dopamin salgısı patlama şeklindeki ateşleme ile karakterizedir ve ödül öngörenler gibi davranışsal uyaranlara cevaben ortaya çıktığına inanılmaktadır. (Ç.n. Sigara, kahve gibi...) Tersine, "tonik" dopamin salgısı yavaş ve düzensizdir.
Dopamin, presinaptik nöronun akson uzantısından postasinaptik nörondaki iki tip reseptöre bağlanmak üzere salınır: D1 ve D5 reseptörlerinden oluşan dopamin 1 ailesi ve D2, D3 ve D4 içeren D2 ailesi.
Dopaminin bağlandığı reseptör tipine göre nöronun içinde farklı, hatta ters kimyasal aktiviteler ortaya çıkar. Örneğin D1 reseptörüne bağlanma "adenilat siklaz" aktivitesini tetiklerken, D2 reseptörüne bağlanma bu aktiviteyi azaltır.
Dopamin sinanpstan presinaptik nöron tarafından geri emilim veya COMT veya MAOI adı verilen enzimce parçalanma yoluyla temizlenir. COMT ve bunun "val/met" varyasyonu, genetikçilerin, beyin bilimcilerinin ve farmasötik endüstrisinin ciddi ilgi odağıdır.
Dopafare
Dopaminin etkileri üzerine bildiklerimizin çoğu kemirgenler üzerinde yapılan çalışmalardan gelmektedir. Kronik orta dereceli strese maruz kalmak, ödüllere tepki vermede düşüş ve azalmış cinsel ve agresif davranışlarla karakterize bir "hayvan depresyon modeline" yol açar. "Öğrenilmiş çaresizlik", "zorla yüzdürme testi" ve "efor harcama" küçük yaratıkları etkili bir şekilde düşük hareket ve ödüllerin peşinden gitme yokluğu ile gözlemlenebilen "denemenin ne anlamı var?" haline sokar.
Depresif fareler antidepresanlarca (SSRI'lar dahil) tersine çevrilebilen veya dopamin agonistlerince önlenebilen değişmiş mezolimbik dopamin işlevi sergiler.
Araştırmacıların favori bir projesi bir "nakavt" faresi tasarlamak ki bu belirli bir genden yoksundur, çeşitli şartlara maruz bırakmak ve ne olacağını gözlemektir. Dunlop ve Nemeroff spesifik "par-4" işlevinden yoksun farelerin incelendiği 2005 Harvard çalışmasına atıfta bulunuyor. Hayır, bu golf hakkında değil ama herhangi bir pazar günü aynı sonucu insanlardan da alabilirsiniz. Par-4 programlanmış hücre ölümünde görevli olan ve nöronun içinden D2 reseptörü ile etkileşime giren bir proteini içerir. Bu farelerdeki par-4 geni daha çok "triple bogey-7" geni gibi hareket etti (hücrelerin içinde bozulmuş dopamin sinyaline işaret eder). Sonuç olarak denizciler gibi lanetli bu zavallı yaratıklar golf sopalarını dizlerinde kırdılar ve aileleriyle daha çok zaman geçireceklerine yemin ettiler.
Dopamin-serotonin yakınsaması
SSRI'lararın klinik yararlarını göstermeleri tipik olarak iki hafta alır, kimyasal görevlerini tamamlamış olmaları gerekenden çok sonra... Dunlop ve Nemeroff şöyle diyor: "Bu zamansal uyuşmazlık, depresif epizoddan iyileşmede başka bazı mekanizmaların etkinliğine işaret etmektedir."
Yazarlar iki orta beyin bölgesindeki (ventral tegmentum ve subsrantia nigra) serotonin ve dopamin sistemleri arasındaki, dopamin üreten nöronların yakınlardaki serotonin hücrelerinin hedefi olduğu (orta beyin rafesinden yağan) "önemli etkileşim"e başvuruyor. Ayrıca serotonin 1a reseptör aktivasyonu, prefrontal kortekste be orta beyinde (nucleus akumbenste) dopamin salınımını uyarmakta, orta beynin dorsal striatum bölgesindeyse inhibe etmektedir. Aynı zamanda serotonin 2c reseptörlerinin aktivasyonu, mezokortikal ve mezolimbik işlevi inhibe etmektedir.
Serotonin antidepresanlarıyla kronik tedavi, "dopamine bağlı depresif semptomların iyileşmesine katkıda bulunabilecek şekilde" ventral tegmentum bölgesindeki dopamin nöronlarının serotonin 2b ve 2c reseptörlerinin aksiyonunu düzenleyebilir.
Şu ana kadar tüm bu konuşmalar "düşündürücü"dür.
Dopa-ilaçlar
Son olarak dopamin geliştirici antidepresanlar ve antidepresan imkanı araştırılan dopamin ilaçları hakkında kısa bir özet:
- Dopamin, serotonin ve norepinefrinin parçalanmasını önleyen MAO inhibitörleri, atipik depresyon ve "anerjik" bipolar depresyon için daha fazla etkinliğe sahiptir.
- Wellbutrin dopamin geri emilimini bloke eder, ama dopamin taşıyıcı bölgelerin sadece %22-26'sına bağlanır (tersine, SSRI'lar serotonin taşıyıcı bölgelerin %80 ve daha fazlasına bağlanırlar)
- Depresyon tedavisinde Ritalin gibi psikostimülanlar, trisiklik ve MAO inhibitörlerinden daha aşağıda bulunmuştur.
- Parkinson ilaçları d2 agonistleri gibi hareket eder. Üçü, Parodel (bromocriptine), Travastal (piribedil) ve Permax (periglide) küçük çalışmalarda depresyon tedavisi için umut vaat etmiştir.
- Bir diğer parkinson ilacı, Mirapex (pramipexole), d3 reseptörünü tercih eder ve küçük çalışmalarda tek uçlu ve iki uçlu depresyonun tedavisi için umut vaat etmiştir.
Dopamin. Son iki yıldır dopamin, bültenimin istenen "yılın nörotransmitter" ödülünü alıyor. "Archives of general psychiatry" dergisinin mart 2007 sayısındaki bir makalede Emory Üniversitesi'nden Broadie Dunlop ve Charles Nemeroff üç kere şampiyon olan hakkında bir dosya açmakta.
Makalenin ilk kısmı dopaminin depresyondaki rolüne odaklanmaktadır. Evet, konu depresyon olunca düşünmeye meylettiğimiz nörotransmitter serotonindir ancak yazarların işaret ettiği üzere çok sayıdaki hayvan çalışması ve gen araştırmaları ile insanlar üzerindeki beyin görüntüleme ve diğer bulgular "majör depresyonun dopamin salınımındaki düşme haliyle ilişkili olduğuna dair hipotezi desteklemektedir."
Serotoninle ilgili sorun
1960'ların "depresyonun monoamin hipotezine" yol açan araştırmaları serotonin ve norepinefrinin yanında dopamine açıkça işaret ediyordu. Ancak aynı dönemde trisiklik antidepresanlar sahneye çıkıyordu bu da dopaminin gözden kaçmasına yol açıyordu. Daha sonra SSRI'ların yükselmesi serotoninin tüm dikkati toplaması anlamına geliyordu.
Bu da yazarların işaret ettiği üzere "çoğu antidepresan tedavisi direkt olarak dopamin salınımını geliştirmemektedir, bu da düşük motivasyon, konsantrasyon ve zevk gibi kalıntı belirtilere yol açmaktadır."
Yazarlar majör depresyon tanısı için gerekli iki semptomdan birinin "anhedonia, yani zevk almada mutlak veya nispi yokluk olduğunu" bildirmektedir. Anhedonia evrensel olarak depresyonun "çekirdek" semptomu kabul edilir. Dopaminin beynin ödül sisteminde keyif ve pozitif duygusal halleri tetiklemek dahil anahtar rol üstlendiği iyice netleşmiştir.
Yazarlar amfetamin uygulanan 24 deneğin beyin görüntüleri üzerindeki bir 2005 yılı Toronto Üniversitesi çalışmasına atıfta bulunuyor. Ağır şekilde depresif olan denekler ilacın ödüllendirici etkisine aşırı duyarlılık tepkisi göstermiştir ve beyin görüntülemeleri beynin ventrolateral prefrontal ve orbitofrontal kortekslerinde (caudate ve putamen) aktivasyon göstermiştir.
Dunlop ve Nemeroff'un açıkladığı gibi "bu bulgular majör depresyonda dopamin devresi işlev bozukluğuna işaret etmektedir".
Bu bağlamda, ilk jenerasyon antidepresanlar en modern olabilir. MAO inhibitörleri, norepinefrin ve serotonin yanında dopamin parçalanmasının da önüne geçer. Atipik depresyonlu (kederli, bitkin ve uyuşuk bazı özelliklerini tanımlamaktadır) bireyler için MAO inhibitörleri son yerine ilk tercih tedavi seçeneği oluşturabilir.
MAO inhibitörleriyle aynı zamanlarda çıkan trisiklik antidepresanlar da norepinefrin etkileriyle prefrontal kortekste dopamini endirekt olarak yükseltebilir. SSRI gibi yeni nesil antidepresanlara bakalım. İronik biçimde, yazarların işaret etiği gibi, SSRI'lar işe yaradığında bunun sebebi serotonin ve dopamin sistemleri arasındaki etkileşim olabilir. Yazarlar, 1996 yılı Alman çalışmasına göndermede bulunuyor. Çalışmada SSRI'lara yanıt veren hastaların -ama yanıt veremeyenler değil- striatumda D2 reseptörlerine dopamin bağlanmasında artış sergilediği ve D2 bağlanması ile Hamilton Depresyon Ölçeği skorundaki iyileşme arasında korelasyon olduğu bulunmuş.
Diğer bir ifadeyle, dopamin, serotoninin gizli silahı olabilir. Bu sonuca varmak için henüz çok erken ancak güçlü bir hipotez için altyapıya sahibiz, gelecek yıllardaki "yılın nörotransmitteri" ayrımının yanı sıra...
Moda deyimi yapmak
Dopamine olan desteğinizi göstermek için dopamin molekülü şeklindeki bir dopamin süsü siparişi verebilirsiniz. MadeWithMolecules'deki reklam kopyasından:
"Aşık olmaya eşlik eden arzu hisleri dopamindeki artışa bağlıdır."
Bunu serotonin olarak alın.
Dopamin yolakları
Dopamin çarkıfelek finalindeki kategori olsaydı, her şeyinizi riske ederken kendinizden emin olur muydunuz?
Çoğu dopamin üreticisi nöron beyin köküne yakın bölgelerde yer almaktadır. Aksonları spesifik kortikal ve subkortikal yapıları uyarmak için üç spesifik ama örtüşen yolak içinde uzanır (medial önbeyin tomarı boyunca). Tersine, serotonin ve norepinefrin dağılım kalıpları çok daha dağınıktır.
Beynin subkortikal bölgelerindeki nigrostriatal yolak motor planlama ve hareket ayrıca bilişsellik üzerinde belirgin bir role sahiptir. Frontal ve temporal kortekslere çıkıntı gösteren mezokortikal yolağın konsantrasyon ve çalışma hafızası gibi yönetici işlevler için hayati önemde olduğuna inanılmaktadır. Limbik sisteme çıkıntı oluşturan ve hipokampus ve amigdalayı içeren mezolimbik yolak, özellikle motivasyon, zevk deneyimleri ve ödül için önemlidir.
Ayrıca tuberofundibular yolak vardır. Bunu doğru okumayı öğrenirseniz kimse zekanızı sorgulamayacaktır. Bu yolak hipotalamusun bir bölgesinden diğerine uzanır ve hipofiz bezinden prolactin ve growth hormon salgısını düzenler.
Yenilerde araştırmacılar dopaminin talamusu bir kaç yol boyunca uyardığını keşfettiler. Bu yolağın biliginin talamus boyunca neokorteks, striatum ve amigdalaya transfer edilmesinine kapılık etmeye katkıda bulunabileceği speküle edilmiştir.
Dopamin yaşam döngüsü
Dopamin, presinaptik nöronda fenilalanin ve tirosin amino asitlerinden sentezlenir. "Fazik" dopamin salgısı patlama şeklindeki ateşleme ile karakterizedir ve ödül öngörenler gibi davranışsal uyaranlara cevaben ortaya çıktığına inanılmaktadır. (Ç.n. Sigara, kahve gibi...) Tersine, "tonik" dopamin salgısı yavaş ve düzensizdir.
Dopamin, presinaptik nöronun akson uzantısından postasinaptik nörondaki iki tip reseptöre bağlanmak üzere salınır: D1 ve D5 reseptörlerinden oluşan dopamin 1 ailesi ve D2, D3 ve D4 içeren D2 ailesi.
Dopaminin bağlandığı reseptör tipine göre nöronun içinde farklı, hatta ters kimyasal aktiviteler ortaya çıkar. Örneğin D1 reseptörüne bağlanma "adenilat siklaz" aktivitesini tetiklerken, D2 reseptörüne bağlanma bu aktiviteyi azaltır.
Dopamin sinanpstan presinaptik nöron tarafından geri emilim veya COMT veya MAOI adı verilen enzimce parçalanma yoluyla temizlenir. COMT ve bunun "val/met" varyasyonu, genetikçilerin, beyin bilimcilerinin ve farmasötik endüstrisinin ciddi ilgi odağıdır.
Dopafare
Dopaminin etkileri üzerine bildiklerimizin çoğu kemirgenler üzerinde yapılan çalışmalardan gelmektedir. Kronik orta dereceli strese maruz kalmak, ödüllere tepki vermede düşüş ve azalmış cinsel ve agresif davranışlarla karakterize bir "hayvan depresyon modeline" yol açar. "Öğrenilmiş çaresizlik", "zorla yüzdürme testi" ve "efor harcama" küçük yaratıkları etkili bir şekilde düşük hareket ve ödüllerin peşinden gitme yokluğu ile gözlemlenebilen "denemenin ne anlamı var?" haline sokar.
Depresif fareler antidepresanlarca (SSRI'lar dahil) tersine çevrilebilen veya dopamin agonistlerince önlenebilen değişmiş mezolimbik dopamin işlevi sergiler.
Araştırmacıların favori bir projesi bir "nakavt" faresi tasarlamak ki bu belirli bir genden yoksundur, çeşitli şartlara maruz bırakmak ve ne olacağını gözlemektir. Dunlop ve Nemeroff spesifik "par-4" işlevinden yoksun farelerin incelendiği 2005 Harvard çalışmasına atıfta bulunuyor. Hayır, bu golf hakkında değil ama herhangi bir pazar günü aynı sonucu insanlardan da alabilirsiniz. Par-4 programlanmış hücre ölümünde görevli olan ve nöronun içinden D2 reseptörü ile etkileşime giren bir proteini içerir. Bu farelerdeki par-4 geni daha çok "triple bogey-7" geni gibi hareket etti (hücrelerin içinde bozulmuş dopamin sinyaline işaret eder). Sonuç olarak denizciler gibi lanetli bu zavallı yaratıklar golf sopalarını dizlerinde kırdılar ve aileleriyle daha çok zaman geçireceklerine yemin ettiler.
Dopamin-serotonin yakınsaması
SSRI'lararın klinik yararlarını göstermeleri tipik olarak iki hafta alır, kimyasal görevlerini tamamlamış olmaları gerekenden çok sonra... Dunlop ve Nemeroff şöyle diyor: "Bu zamansal uyuşmazlık, depresif epizoddan iyileşmede başka bazı mekanizmaların etkinliğine işaret etmektedir."
Yazarlar iki orta beyin bölgesindeki (ventral tegmentum ve subsrantia nigra) serotonin ve dopamin sistemleri arasındaki, dopamin üreten nöronların yakınlardaki serotonin hücrelerinin hedefi olduğu (orta beyin rafesinden yağan) "önemli etkileşim"e başvuruyor. Ayrıca serotonin 1a reseptör aktivasyonu, prefrontal kortekste be orta beyinde (nucleus akumbenste) dopamin salınımını uyarmakta, orta beynin dorsal striatum bölgesindeyse inhibe etmektedir. Aynı zamanda serotonin 2c reseptörlerinin aktivasyonu, mezokortikal ve mezolimbik işlevi inhibe etmektedir.
Serotonin antidepresanlarıyla kronik tedavi, "dopamine bağlı depresif semptomların iyileşmesine katkıda bulunabilecek şekilde" ventral tegmentum bölgesindeki dopamin nöronlarının serotonin 2b ve 2c reseptörlerinin aksiyonunu düzenleyebilir.
Şu ana kadar tüm bu konuşmalar "düşündürücü"dür.
Dopa-ilaçlar
Son olarak dopamin geliştirici antidepresanlar ve antidepresan imkanı araştırılan dopamin ilaçları hakkında kısa bir özet:
- Dopamin, serotonin ve norepinefrinin parçalanmasını önleyen MAO inhibitörleri, atipik depresyon ve "anerjik" bipolar depresyon için daha fazla etkinliğe sahiptir.
- Wellbutrin dopamin geri emilimini bloke eder, ama dopamin taşıyıcı bölgelerin sadece %22-26'sına bağlanır (tersine, SSRI'lar serotonin taşıyıcı bölgelerin %80 ve daha fazlasına bağlanırlar)
- Depresyon tedavisinde Ritalin gibi psikostimülanlar, trisiklik ve MAO inhibitörlerinden daha aşağıda bulunmuştur.
- Parkinson ilaçları d2 agonistleri gibi hareket eder. Üçü, Parodel (bromocriptine), Travastal (piribedil) ve Permax (periglide) küçük çalışmalarda depresyon tedavisi için umut vaat etmiştir.
- Bir diğer parkinson ilacı, Mirapex (pramipexole), d3 reseptörünü tercih eder ve küçük çalışmalarda tek uçlu ve iki uçlu depresyonun tedavisi için umut vaat etmiştir.
Yorum